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大久保利通和西乡隆盛在青年时期就结为好友，跟当时大多数年轻人一样，他们一直在寻找勤王救国同时也实现自身价值的道路。那时萨摩藩刚好给他们提供了一个明主，就是被誉为“当世三百诸侯世子中无人能比”的岛津齐彬。岛津齐彬在藩中锐意改革，对各方面都进行近代化的建设，同时广募人才。西乡隆盛很得岛津齐彬的赏识，成为他的手下爱将。岛津齐彬常称赞西乡隆盛“此人乃萨摩之宝”，但岛津齐彬不久去世，他倡导的“公武合体”（天皇与幕府权力合一）的运动也半途而废。西乡隆盛先被流放，后来他被赦免召回萨摩藩，则多亏了大久保利通的力量。大久保利通那时已成为藩中重要谋臣，在大久保利通的影响下，新任藩主派遣西乡隆盛进京利用以前的声望继续进行“公武合体”。此时的藩主也同样准备像岛津齐彬一样率兵入京勤王。但是，西乡隆盛这次追求的事业与以前已有所不同，结果藩主大怒。大久保利通得知此事，揣测藩主必不会轻饶西乡隆盛，但他又不能抛弃西乡隆盛，忠义二字之间，实难取舍，就提出与西乡隆盛互刺同死，然而此时的西乡隆盛“正思将以有所为也”，不愿让好友和自己一同送命（同样的事已经发生了一次，估计是西乡隆盛觉得身上已经担着月照和尚的那份儿寄托，再添上条大久保利通的命，实在担不起）。于是西乡隆盛请大久保利通在藩主面前为自己求情，自己也做出反省的样子，因而得以逃脱严厉的惩罚，再次被流放到小岛。

在倒幕战争胜利后，功成身退的西乡隆盛没有在新政府中任职，而是带了一部分亲信回到鹿儿岛，推进藩政改革。后来是大久保利通亲到鹿儿岛，请西乡隆盛出山，西乡隆盛与大久保等维新人物采取了一系列措施消除封建割据，建立中央集权，发布“废藩置县”令，取消了土地买卖禁令，制定新的军制（从平民中挑选招募政府军，而由旧武士组成近卫军）。当时西乡隆盛身兼陆军大将，近卫都督，参议三职，对明治政府的军政改革都有突出贡献，同大久保利通、木户孝允一起被誉为“维新三杰”。这个时候，可以是说是大久保利通和西乡隆盛关系最好的时候。

而二人的交恶，则始自于大久保利通反对西乡隆盛以武士急进“征韩”的坚持。西乡隆盛的急进“征韩论”在朝议中的失败，让他愤而出走。西乡隆盛的辞职和出走在当时是件震惊朝野的大事，甚至被称为“明治六年政变”，而后不久，为日本奠定法制基础、曾身为官、司法卿、因西乡隆盛的“征韩论”未被采纳